Yetenekli genç hırsız Nathan Drake, 500 yıl önce Ferdinand Magellan’ın kaybettiği bir serveti kurtarmak için deneyimli hazine avcısı Victor “Sully” Sullivan tarafından işe alınır. İkili için bir soygun olarak başlayan iş, kendisinin ve ailesinin gerçek varisler olduğuna inanan acımasız Moncada’dan önce ödüle ulaşmak için dünya çapında bir yarışa dönüşür. Nate ve Sully ip uçlarını deşifre edip dünyanın en eski gizemlerinden birini çözebilirlerse, 5 milyar dolarlık hazineyi ve hatta Nate’in uzun süredir Kayıp kardeşini de bulabilirler…ama ancak birlikte çalışmayı öğrenebilirlerse.